DEFINIZIONE

La sindrome Ectrodattilia-displasia Ectodermica-palatoschisi (EEC) è una rara patologia malformativa congenita caratterizzata dall’associazione di ectrodattilia (un’anomalia degli arti in cui alcuni raggi centrali delle mani sono mancanti con aspetto di “mano a pinza” o “mano a chela di granchio”), anomalie del palato ed anomalie dei tessuti di derivazione ectodermica. L’ectoderma è il foglietto embrionale più esterno da cui prendono origine il tessuto nervoso ed i tessuti epiteliali di rivestimento (epidermide, epitelio corneale ecc.) ed annessi (capelli, peli, unghie ecc…)

SINTOMATOLOGIA

Frequenti sono le anomalie del dotto naso-lacrimale, del sistema genito-urinario ed importanti anomalie delle estremità, dall’ectrodattilia alla sindattilia (fusione delle dita della mano e del piede).

A carico del viso possono essere presenti palatoschisi e labiopalatoschisi. La parte ectodermica di questa sindrome coinvolge i capelli, i denti e le unghie. L’ipoidrosi è variabile, sebbene spesso la cute sia secca e possa essere presente ipercheratosi del palmo delle mani e dei piedi. I capelli sono radi, chiari e secchi e ciglia e sopracciglia sono spesso assenti. I denti sono piccoli e possono essere formati parzialmente; ci può essere ipodonzia ed edentia. Le unghie sono sottili, fragili e segnate; frequentemente si riscontrano anomalie del dotto lacrimale. Nardi e colleghi hanno riscontrato anomalie urogenitali in 13 casi su 25. Tali anomalie includevano: megauretere, reflusso vescicoureterico, idronefrosi e ipospadia. Generalmente lo sviluppo mentale è normale; la schisi, nella maggior parte dei casi nella forma di schisi del labbro e del palato, è frequente, ma non è parte essenziale della sindrome. Tutte le caratteristiche sono assai variabili e deve essere posta estrema attenzione nell’esaminare e nel consigliare i genitori del paziente, che può apparire come caso isolato. Van Maldergem, Kuna e colleghi hanno rivelato una anomalia della funzione ipotalamica-pituitaria. (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000). Le manifestazioni oculari sono una componente riscontrata frequentemente nella sindrome EEC. (Ireland et al. Ophthalmic manifestations of ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome. Ophthalmic-plast-reconstr-surg. 1998; 14/4 (295-297) e (Colin Willoughby).

Prof. Vincenzo Di Iorio

CARATTERISTICHE DI EREDITARIETÀ DELLA SINDROME EEC E DELLE MALATTIE GENETICHE DOVUTE AL GENE TP63

Le condizioni cliniche che dipendono da mutazioni a carico del gene TP63 vengono ereditate secondo una modalità autosomica dominante, vale a dire che per ciascun figlio di un soggetto affetto da una delle condizioni cliniche correlate a TP63 esiste un 50% di possibilità di ereditare la mutazione dal genitore, questa possibilità si ripresenta per ogni concepimento ed è indipendente dal sesso del nascituro. Si stima che circa il 30% di coloro che siano affetti da una delle condizioni cliniche correlate a mutazioni di TP63 abbia un genitore affetto e che il restante 70% invece abbia la malattia a causa dell’insorgenza di una mutazione di TP63 insorta de novo, ovvero insorta in lui/lei nel momento in cui è stato concepito.

La diagnosi genetica di una condizione correlata al gene TP63 viene posta mediante l’identificazione di una mutazione in eterozigosi (vale a dire che la mutazione è presente solo su una delle due copie del gene che ciascuno di noi possiede, essendo una copia di origine materna ed una di origine paterna) a carico del gene TP63. in un soggetto clinicamente affetto. Le tecniche di laboratorio che permettono di individuare la presenza della mutazione sono finalizzate a ricercare sia variazioni della sequenza del gene (mutazioni puntiformi) che alterazioni quantitative del gene (delezioni/duplicazioni).

La diagnosi prenatale (in tutte le sue varianti, dalla diagnosi genetica pre-impianto alla villocentesi e l’amniocentesi) nelle gravidanze in cui ci sia un rischio aumentato di concepire prole affetta è tecnicamente possibile se è già nota in famiglia la specifica mutazione genetica di TP63 del soggetto affetto. In assenza di questa informazione non è praticabile alcun tipo di diagnosi prenatale. 

Dr.ssa Savina Dipresa 

LE CONDIZIONI CLINICHE CORRELATE A MUTAZIONI DEL GENE TP63:

I soggetti con mutazioni del gene TP63 presentano tipicamente diverse combinazioni di associazione di segni e sintomi della displasia ectodermica (ipoidrosi soggettiva, displasia dell’unghia, peli radi, anomalie dei denti), con altre alterazioni somatiche come la labio/palatoschisi, le malformazione della mano divisa/del piede /la sindattilia, l’ostruzione del dotto lacrimale, l’ipopigmentazione e l’ipoplasia dei seni e/o capezzoli.

Sono state caratterizzate sei condizioni cliniche, con segni e sintomi in parte sovrapponibili, che dipendono dalla presenza di specifiche mutazioni di TP63 nel DNA di chi ne è affetto.

  • Sindrome EEC (Ectrodattilia con o senza  displasia ectodermica e labio/palato schisi)
  • Sindrome AEC (anchiloblefaron – difetti ectodermici – labio palato schisi), che include la Sindrome Rapp-Hodgkin
  • Sindrome ADULT (con difetti acro-dermo-ungueo-lacrimo-dentali)
  • Sindrome arti-mammella
  • Sindrome malformativa di tipo 4 delle mani e piedi divisi (SHFM4)
  • Schisi isolata del labbro o palatoschisi (schisi orofacciale 8)

Dott.ssa Savina Dipresa

EZIOLOGIA

La malattia è legata a mutazioni del gene p63, deputato alla produzione di una proteina essenziale sia (i) durante l’ embriogenesi per il normale sviluppo dell’ectoderma, sia (ii) nell’adulto per la maturazione e differenziazione delle cellule staminali dei diversi tessuti epiteliali compreso quello della cornea, ove l’espressione di p63 è ristretta a livello dello strato basale del limbus, la nicchia delle cellule staminali corneali e nelle cellule staminali allorché coltivate in laboratorio. L’incidenza e la prevalenza della malattia nella popolazione italiana è pari a 1 su 900.000 circa. Maschi e femmine sono ugualmente colpiti.

Le cause che provocano tale malformazione possono essere in seguito a: 

-patrimonio genetico di uno o entrambi i genitori, si parla quindi di forma ereditaria (modalità dominante), che incide il 20-30% sull’episodio, 

-assunzione di farmaci nel periodo gestazionale, es. antibiotici, salicilati, corticosteroidi,estrogeni. 

-malattie infettive tipo la rosolia, varicella, toxoplasmosi, malattie influenzali. 

-esposizione a radiazioni ionizzanti, 

-fattori ambientali, 

-aree geografiche, 

-razze.

Prof. Vincenzo Di Iorio

SEGNI E SINTOMI

PROBLEMI OCULARI 

Durante l’infanzia le principali caratteristiche che mettono in condizione di svantaggio il paziente affetto dalla sindrome EEC sono la palatoschisi e le deformità della mano con le relative correzioni operatorie. Durante la crescita i problemi oculari diventano gli aspetti di disabilità predominanti: i pazienti spesso mostrano alterazioni della superficie oculare (blefariti e congiuntiviti), disfunzione dell’epitelio corneale e una scarsa riepitelizzazione in seguito a traumi. (Fig.9)

Tali pazienti presentano un pannus corneale vascolarizzato che porta ad una progressiva diminuzione della capacità visiva fino alla completa perdita della vista. (Figg.10a, 10b).

Una volta avvenuto tale processo, la cheratoplastica perforante ha una prognosi scarsa in quanto i problemi oculari sono causati (i) dall’ atresia dei dotti lacrimali e assenza delle ghiandole di Meibomio (Fig.11), che comportano un deficit del film lacrimale, (ii) da difetti dell’epitelio corneale dovuti a mutazioni a carico del gene p63, necessario ed essenziale affinché le cellule staminali corneali possano mantenere e garantire la rigenerazione dell’epitelio della cornea, sia in risposta alle fisiologiche necessità di rinnovamento, sia in caso di insulti lesivi che richiedano una riparazione della superficie oculare.

Mentre l’instabilità del film lacrimale e i sintomi dell’occhio secco possono essere attenuati e/o risolti mediante l’ utilizzo di lacrime artificiali o di lubrificanti della superficie oculare, che dovrebbero essere somministrate regolarmente per supportare la pellicola lacrimale deficitaria, per i difetti epiteliali non esistono attualmente trattamenti curativi.

Ricercatori di FBOV:
Di Iorio V. – Barbaro V. – Ferrari S. 

Leggi l’articolo completo >> Techniques for Culture and Assessment of Limbal Stem Cell Grafts

LABIOPALATOSCHISI

La palatoschisi o più comunemente detto labbro leporino è una malformazione congenita che presenta una schisi, cioè una fessura che si realizza per mancata fusione di strutture simmetriche del volto (cioè labbro, mascellare, e palato). La schisi determina una separazione delle strutture del volto che non si sono unite durante l’embriogenesi, ma che comunque sono presenti nel paziente affetto da tale deformità. La malformazione colpisce il processo alveolare (composizione del mascellare e delle arcate dentali), il palato duro e molle, (con fistola variabile). La schisi può essere bilaterale, presente sui due lati del labbro superiore o monolaterale se presente su uno solamente. 

PROBLEMI DERMATOLOGICI

Quale qualità del derma nella sindrome EEC e quali tratti comuni con la displasia ectodermica?

La sindrome EEC presenta una cute secca e molto delicata perchè ha una struttura della parte più esterna (quella a contatto con l’esterno) alterata. Le cellule non sono ben attaccate tra loro e questo fa sì che si secchi di più e che a contatto con detergenti o sostanze chimiche (anche cosmetiche) aggressive ci sia una maggiore tendenza all’irritazione cutanea (che si manifesta con arrossamento cutaneo e prurito)

Questa caratteristica è in comune con la displasia ectodermica.

Quali le precauzioni che un soggetto affetto da sindrome eec ed ED può prendere a livello dermatologico?

Quali attenzioni per i soggetti con alterazioni della sudorazione?

Il soggetto con EEC deve fare attenzione ad utilizzare prodotti per l’igiene e la cura della pelle che contengono sostanze troppo sgrassanti o contenenti sostanze irritanti o allergizzanti come: coloranti, conservanti, profumi, etc. E’ utile utilizzare creme idratanti quotidianamente (con le caratteristiche sopra descritte) per migliorare la secchezza cutanea e quindi diminuire il prurito e l’irritazione. Per color che hanno anche una scarsa sudorazione si deve inoltre evitare di soggiornare in luoghi troppo caldi e umidi proprio per la loro incapacità a dissipare il calore corporeo non potendo sudare.

Quali i segnali da non sottovalutare a livello dermatologico?

Non si deve sottovalutare la secchezza della pelle e il rossore cutaneo che è segno di una dermatite irritativa o allergica da contatto.

In Italia sono 5 le banche certificate che raccolgono, processano, tengono in deposito e distribuiscono tessuto cutaneo da donatore. I loro bio-prodotti trovano oggi un impiego sempre più vasto: vengono usati non solo in caso di ustioni, ma anche per le gravi dermatiti bollose, in caso di perdita di sostanze cutanee e per la ricerca dermatologica. esistono terapie per la sindrome EEC o ED. 

La pelle nella sindrome EEC non necessita di trapianti perchè è perfettamente in grado di ricostruirsi da sola.

Diversamente per la ricerca delle alterazioni genetiche nella EEC o ED si sta continuamente studiando e il lavoro procede, ma non mi risulta che si utilizzino campioni da banche biologiche.

Congresso “RICERCA E CONFRONTI 2013-2015”/2017/2020 

Prof.  Belloni A.

Prof.  Tadini G.

PROBLEMI ORTODONTICI 

Nel caso di malattia rara, molti sono i punti di coesione tra le varie sindromi a livello gengivale, di cario-recettività e di morso. Come vengono trattate, esistono delle linee guida o protocolli?

· Quanto influisce la buona pratica nella gestione di un paziente con sindrome rara?

· A quale età è meglio iniziare la cura con paziente con labiopalatoschisi?

· i denti da latte che importanza hanno nella masticazione e nel paziente con malattia rara con agenesia dei denti definitivi tipo sindrome eec?

· quali possono essere i metodi di intervento definitivo in casi senza e con labiopalatoschisi? vi sono differenze di trattamento?

· quali alcuni accorgimenti che un paziente affetto da sindrome eec o displasia ectodermica può adottare a livello ortodontico?

· che tempi richiede una cura preventiva ed una definitiva?

· quanto il paziente dovrà sopportare a livello di dolore per “risolvere” il proprio problema estetico-funzionale?

Il trattamento con laser delle parodontopatie viene ora integrato agli approcci più tradizionali, con risultati nettamente superiori al solo trattamento standard. I diversi tipi di laser a disposizione consentono di curare diversi aspetti della malattia parodontale, ma le conoscenze in questo campo sono ancora in rapida progressione. Che applicazione ci può essere alle problematiche legate alla displasia e alla sindrome eec?

Non esistono linee guida o protocolli validati o universalmente riconosciuti sul trattamento odontoiatrico di molte patologie sindromiche. La letteratura tuttavia conosce ormai in modo approfondito le problematiche a livello del cavo orale ed è in grado di definire chiaramente quali problemi possano insorgere fin dalla nascita , la loro progressiva evoluzione ed è in grado di proporre in modo preciso presidi terapeutici idonei alla risoluzione di questi.

Il problema più frequente riguarda le alterazioni di numero e morfologia dei denti. Questa condizione determina inesorabilmente un alterato sviluppo anche della componente ossea delle arcate con problemi di malocclusione, funzionali ed estetici.

Ognuno di questi problemi deve interessare specifiche figure professionali in campo odontoiatrico. Durante l’infanzia per esempio è fondamentale che il pedodontista preservi l’integrità dei denti da latte, la loro perdita precoce infatti determinerebbe un precoce squilibrio occlusale compromettendo l’eruzione corretta dei denti definitivi e lo sviluppo delle mascelle.

Una volta erotti i denti permanenti invece molti pazienti portatori di affezioni sindromiche devono risolvere un problema frequente, la cario-recettività. L’alterata morfologia dello smalto e della dentina infatti rende i loro denti più sensibili all’attacco dei batteri, allo stesso tempo la composizione minerale alterata dei denti rende la superficie poco adatta ad “interfacciarsi” con i comuni sistemi adesivi utilizzati per trattare le carie.

Durante l’adolescenza l’ortodontista si occuperà di correggere l’allineamento dei denti e il parodontologo di mantenere in buono stato di salute le gengive. A fine crescita invece sempre l’ortodontista insieme al chirurgo maxillo-facciale si occuperanno delle disarmonie più significative che verranno trattate non solo con l’apparecchio ma anche con un intervento di chirurgia ortognatica alle ossa mascellari. 

E’ importante sapere che le terapie ortodontiche dei pazienti sindromici possono  spesso divenire più lunghe e frustranti sempre a causa della scarsa adesione degli attacchi ortodontici alla superficie alterata dello smalto dei denti. Ad oggi però è possibile eseguire una ricostruzione preventiva dei denti per “prepararli” all’apparecchio e in qualche modo fortificarli. In ogni caso è necessaria sempre e comunque una ottima collaborazione da parte del paziente. 

E’ importante quindi che il paziente sindromico venga seguito durante tutta la vita da un gruppo di lavoro qualificato ed affiatato.  Per quanto riguarda la labiopalatoschisi, i pazienti con LPS vengono immediatamente gestiti dal chirurgo maxillo-facciale appena nati con la creazione di placche palatine passive che consentono la suzione, poi inizia invece l’iter chirurgico, logopedico ed ortodontico secondo diversi steps (vedi protocollo operativo Ospedale di Vicenza allegato, 10 steps)

Centri EEC Italia ed Europa:

Per identificare i centri di riferimento aggiornati si invita a scrivere alla seguente email: segreteria-international@sindrome-eec.it

ERN – European Reference Network

L’associazione p63 Sindrome E.E.C. è inserita all’interno del ERN Skin come unica referente internazionale per la patologia Sindrome E.E.C. e le mutazioni di tp63.

L’ERN-Skin è coordinato dalla Prof.ssa C. Bodemer. L’ERN per le patologie dermatologiche a bassa incidenza e non diagnosticabili, comprende 8 sottogruppi di patologie e 4 gruppi di lavoro trasversali.

Gli 8 sottogruppi di patologie sono:

  • Ectodermal Dysplasias inclusa Incontinentia Pigmenti e  mutazioni TP63
  • Epidermolysis Bullosa 
  • Ichthyosis & Palmoplantar Keratoderma
  • Mendelian Causes of Connective Tissue Disorders
  • Cutaneous Mosaic Disorders – Nevi & Nevoid Skin Disorders  and Complex Vascular Malformations and vascular Tumours
  • Cutaneous diseases related to DNA Repair Disorders
  • Autoimmune bullous diseases
  • Severe cutaneous drug reactions
  • Hidradenitis suppurativa – PAPA, PAPASH, PASH, PASS, SAPHO – Behcet, Degos

I 4 gruppi trasversali di lavoro:

  • Deep Phenotyping
  • Clinical Outcomes
  • Training 
  • Registry

I referenti del nostro gruppo subtematico sono il Dr. Schneider ed il Dr. Hadj-Rabia.